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| 发布时间：2008-6-5 发布人：宇清环保 所属类别：科研项目 |
由辉瑞/法玛西亚公司开发的依普利酮片 (商品名Inspra) 是2002 年批准的一个引人注目的高血压治疗药物，也是第一个获准上市的选择性醛固酮受体阻断剂 (SARA)，片剂规格有25，50 和100mg三种。本品在体内主要由CYP450 3A4 代谢，半衰期为4～6 小时。食物的摄入不影响药物吸收，抑制CYP450 3A4的药物 (如酮康唑、维拉帕米、红霉素等) 可增加本品在血液中的含量。Kagawa 研究表明，本品抗肾上腺盐皮质激素受体的活性是螺内酯的2 倍(口服ED50分别为2.5 和5mg/kg)。本品对雄激素和孕酮受体的亲和力比螺内酯低，对睾丸功能、排卵或靶器官重量没有明显的作用，可减少男性乳腺发育等不良反应的发生。体内和体外试验发现，动脉血压和循环中醛固酮水平升高可导致过多胶原聚集，引起心肌纤维化。进一步研究发现，醛固酮除作用于心肌外，还更多作用于非心肌细胞 (心脏间质细胞如内皮细胞和/或心肌成纤维细胞)。另外还发现血浆醛固酮水平与左室重量指数明显相关。在体研究表明，只有血压和血浆醛固酮(而非血管紧张素II) 水平升高才能引起纤维化反应，采用醛固酮阻断剂可减轻这一反应。这一研究结果为临床采用抗醛固酮治疗，预防及治疗高血压引起的病理性左室肥厚开辟了新思路。对经醛固酮和血管紧张素II 处理的易发生卒中的自发性高血压大鼠，本品不能防止严重高血压的发生，但可减少蛋白尿和肾损害的发生，降低心脏内的血管炎性病变。此外，在饮食所致动脉粥样硬化的新西兰白兔模型中，也体现了本品的选择性醛固酮受体拮抗作用，本品能改善内皮功能及减少超氧化物的产生，说明其可用于治疗这类疾病。在一项涉及417 例轻至中度高血压患者的平行双盲对照研究中，评估了本品的疗效、安全性和耐受性。在经过4 周的安慰剂治疗后，受试者随机接受8 周本品 (一日2次，每次25，50或200mg，或者一日1次，每次50，100或400mg)、螺内酯 (一日2次，每次50mg) 或安慰剂治疗。结果显示，活性药物治疗组的降压效果明显好于安慰剂组；本品组的24 小时动态舒张压和收缩压平均分别下降了4～9和6～16mmHg，而螺内酯组的相应值平均分别下降了8.7和15.8 mmHg；无论是一日2次还是一日1次使用依普利酮，其降低舒张压和收缩压的效果都是相同的；本品耐受性良好，其不良反应发生率与安慰剂组相似。另一项为期16 周的临床研究显示，对黑人轻、中度高血压患者而言，本品能较氯沙坦或安慰剂更有效地降低患者的收缩压和舒张压。这项为期16 周，涉及551例白人和黑人患者的随机双盲研究比较了本品 (一日50mg) 和氯沙坦 (一日50mg) 的疗效，结果显示，本品在黑人和白人中都能有效降压，对白人的效果与氯沙坦类似，对黑人的效果优于氯沙坦。在这些临床研究中，患者的血钾水平没有发生显著的变化，男性乳腺发育等不良反应发生较少，与安慰剂组相近。本品的最大优点在于可与其他降压药联用，特别适用于某些特定人群的治疗。对于使用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 或血管紧张素受体阻断剂 (ARB) 后血压未能得到有效控制的高血压患者，加用本品可以使血压明显降低，尤以收缩压的下降更为显著。一项多中心随机双盲安慰剂对照研究则着重评估了本品 (一日50mg) 与一种ACEI 或一种ARB 联用的疗效，共有388 例轻至中度高血压患者参与了为期8周的治疗。结果显示，加用本品治疗可安全有效地降压。Michigan 大学Pitt 教授等开展了一项为期9 个月的随机双盲研究——4E左心室肥厚试验。将入选的202 例左心室肥厚伴高血压的患者分为3组，分别接受本品 (一日200mg)、依那普利(一日40mg)、本品 (一日200mg)联合依那普利 (一日10mg)治疗。在治疗到8 周时，若患者的舒张压仍>12kPa，则加用氢氯噻嗪 (一日12.5～25 mg) 和/或氨氯地平 (一日10mg)。结果显示，本品可显著降低左心室重量，效果与依那普利相近，而二者合用的效果优于单用；3组都可降低收缩压和舒张压，其中联合用药组效果最显著。据此分析，在逆转左心室肥厚和控制血压上，本品与依那普利同样有效，且二者联用作用更明显，这提示本品可降低高血压患者的发病率与死亡率。另外，White教授的研究显示，对1～3级高血压患者给于一日100mg的本品将取得最佳降压效应。目前本品已获得美国FDA 的批准，可单独应用或与其他药物联合使用以治疗高血压。在一项不同剂量随机对照的疗效和安全性研究中，依靠标准疗法 (包括一种ACEI、利尿剂和/或地高辛) 维持治疗的321例心力衰竭患者(NYHA II～IV 级) 随机接受本品(一日2次，每次25mg，或一日1次，每次50，100mg)、螺内酯 (一日1次，每次25mg) 或安慰剂，持续治疗12 周并进行比较后，本品组的剂量加倍再持续4 周治疗。结果显示，各活性药物组在最初的12周治疗后，血中利钠肽 (natriuretic peptide)水平明显下降；与安慰剂组相比，本品组 (50mg 或更大剂量) 的尿醛固酮和肾素水平升高；本品100mg 剂量组的高钾血症发生率明显高于螺内酯组 (12.0%对 8.7%)，但男性患者的睾酮水平螺内酯组明显高于本品组，这可能是螺内酯阻断雄激素受体的正反馈结果。据2003 年第52 届美国心脏病学会年会报道，本品治疗可降低左心室肥厚的心力衰竭患者各种原因的死亡率。在心力衰竭患者中评估依普利酮作用的一项大规模临床研究EPHESUS (Eplerenone Post-acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and Survival Study)于2003年上半年结束。该研究对急性心肌梗死后左心室功能不全和心力衰竭的患者随机给予本品 (开始一日25mg，一个月后一日50mg) 或安慰剂，多数患者同时还按各自的病情接受标准治疗，即ACEI (87%)、b受体阻断剂 (75%)、阿司匹林 (88%) 和利尿剂 (60%)。共37 个国家的674 个研究中心和6632 例患者 (入选前3～14 天发作心脏病，有左心室功能不全)参与了此项研究，研究持续至1012 例患者死亡。研究的主要终点包括各种原因导致的死亡或因心力衰竭、急性心肌梗死、脑卒中和室性心律失常导致的住院。在平均16 个月的随访期中，与安慰剂组相比，本品组的死亡率减少15%，与心血管有关的死亡和住院减少13%。出现高钾血症者本品组为5.5%，安慰剂组为3.9%；而出现低钾血症者本品组为8.4%，安慰剂组为13.1%。此结果表明，本品加上标准疗法可降低急性心肌梗死后左室功能不全和心力衰竭患者的发病率和死亡率。但该类患者应该使用多长时间的本品还不确定。一般说来，左室射血分数≤40%或有心力衰竭症状的患者应该坚持长期使用；而对那些左室射血分数>40%或无心力衰竭症状的患者，可在本品治疗1～2年后考虑停用。最终的建议只有在EPHESUS 研究更详尽的分析报告出来后才能提出。参与本研究者90%是白人，71%是男性，因此还不能代表其他种族和女性。依普利酮是一种新型选择性醛固酮受体拮抗剂，与性激素相关的副作用比螺内酯少。根据现有的临床研究结果可以认为，采用ＡＣＥＩ或ＡＲＢ治疗后血压控制不满意的病人，可以加用依普利酮治疗。在一项老年收缩期高血压研究中，分别采用依普利酮每日（５０～２００）ｍｇ２６９例和氨氯地平每日（２．５～１０）ｍｇ治疗。结果显示，两种药物降低收缩压作用相同，而氨氯地平降低舒张压更显著。在靶器官保护方面，治疗２４周后，两种药物都可以改善颈－股和颈－桡动脉脉搏速率。在不良反应发生率方面，氨氯地平组有１９．９％发生外周水肿，而依普利酮组仅为２．７％；氨氯地平组有０．４％发生高钾血症，依普利酮组为０．９％。需要注意的是，在联合用药方面，ＡＣＥＩ、ＡＲＢ、β受体阻滞剂和钙拮抗剂与依普利酮合用均可进一步降低收缩压。依普利酮与依那普利合用可以显著降低左室重量，加用双氢克尿塞和氨氯地平可使其进一步下降。以往的研究证实，左室重量指数与无事件生存率相关。在糖尿病伴蛋白尿的病人研究中，依普利酮与依那普利均可降低收缩压和舒张压，而依普利酮降低尿白蛋白／肌苷比值ＵＡＣＲ较依那普利更显著。对依普利酮临床试验进行荟萃分析，发现单一采用依普利酮治疗１７４８例，高钾血症＞５．５ｍｍｏｌ／Ｌ发生率为０．７％，联合用药７７２例高钾血症发生率为１．８％。本品由法玛西亚公司开发，2002年9月获美国FDA批准，用于高血压治疗。选择性醛固酮受体阻断剂依普利酮能够有效控制轻南中度高血压，且耐受性良好。2003年5月21日正式发表的一项报告中把醛固酮拮抗剂作为心力衰竭和心肌梗死后的强适应症推荐药物，并推出新的选择性醛固酮拮抗剂依普利酮（Inspra，Eplerenone）。依普利酮是一种选择性醛固酮拮抗剂，对睾丸酮和孕酮影响很小。2003年公布的一项大型、随机、双盲循证医学研究试验，对6632例心梗后心衰病例进行了研究，平均随访16个月，依普利酮显示出良好效果，试验组总死亡率降低15％，心血管病所致死亡下降17％，心源性猝死下降21％，不良反应与安慰剂相似，值得我们关注。辉瑞公司宣布，英国政府已经批准其上市Inspra™(依普利酮)。Inspra主要用于左心室功能障碍（LVD）以及近期有心梗发作史，临床上出现了心衰症状的患者。临床试验显示，当与标准疗法联用时，患者的死亡风险降低了15%,因心衰引起的住院次数减低了23%。上述数据均针对相对危险性来说，目前尚无绝对性数据。Inspra为选择性醛固酮受体拮抗剂，能够优先与盐皮质激素结合，抑制醛固酮对心衰的病理生理学影响。当与标准疗法联用时，可改善LVD患者以及近期心梗发作后，有心衰症状的患者的生存率，减少住院率。Weinberger博士的研究小组对患有轻中度高血压的病人进行了一项双盲试验。病人随机接受每天总剂量为50、100或400mg的eplerenone（单剂或分为两次）、每天100mg的安体舒通（分为两次）或安慰剂。共有409例病人在为期8周的研究结束时接受了分析评价。研究人员发现，eplerenone以一种剂量依赖的方式降低血压，但对心率的作用很小。与安体舒通100mg相比，eplerenone 100mg可使收缩压和舒张压下降50%到70%。Eplerenone与安慰剂的不良反应发生情况相似。研究期间发生一例与药物相关的严重不良反应：在每天50mg eplerenone组有胸痛发生。研究人员没有发现妊娠前或抗雄激素副作用。在服用最后一剂eplerenone后，病人的降压水平至少可维持24小时。在这个新试验中，37个国家的6,632名病人(参加试验前3-14天发作心脏病，有左心室功能问题)被随机分为接受依普利酮(开始每天25mg，一个月后每天50 mg)或安慰剂，多数病人还按各自的病情接受标准治疗，即ACE抑制剂(87%的参与者)、β阻滞剂(75%)、阿斯匹林(88%)和利尿剂(60%)。平均随访16个月。依普利酮组的死亡率比安慰剂组少15%，与心血管有关的死亡和住院少13%。对服用其它药物者和行冠状动脉再灌注者差异更明显，死亡率少26%，突发性心因性死亡少21%，因心衰住院少15%。依普利酮是新一代醛固酮拮抗剂，其降压疗效是螺内酯的50%～75%，但对醛固酮受体有较高的选择性，与雄激素、黄体酮受体结合力极低，减少了性激素样不良反应，容易被患者所接受。2003年发表的EPHESUS临床研究表明，依普利酮同样能降低心血管事件的发病率和死亡率。其用量一般在一日50～400mg，口服达峰时间1.5小时，半衰期4～6小时。临床上广泛用于高血压、左室肥厚、心肌梗死及心衰的治疗。与醛固酮一样，依普利酮也会引起多种不良反应。有临床对照研究数据显示，应用埃普利酮时男性乳腺增生发生率为1.6%，而RALES研究中螺内脂的相应数据为10%。致高血钾也是其不容忽略的不良反应之一，且具有剂量依赖性，依普利酮一日400mg可使血钾增加0.08～0.36mmol/L，螺内脂在RALES研究中的相应值为0.3mmol/L。因此，使用本品时应避免同时应用补钾和保钾类药物，并注意监测血钾浓度，避免高钾导致的严重后果。对于肾功能不全、糖尿病、微量蛋白尿的患者，以及联用ACEI及ARB时，尤其需要进行密切的不良反应监测。此外，本品对血脂也有一定影响，能使总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)在一定范围里呈剂量依赖性增高，其发生机制及影响程度还需进一步研究。深入研究醛固酮对心血管疾病的不利影响，对指导心衰、心室肥厚、心肌纤维化、高血压的治疗有重要意义。应用醛固酮拮抗剂可以明显减轻醛固酮对心血管系统的损伤，减少心血管事件的发生率，降低死亡率，改善预后。不过，在临床应用过程中，需要对这类药物的不良反应给予足够的重视，尤其应避免因血钾浓度过高引起的严重后果。英国政府已经批准其上市Inspra(依普利酮)。Inspra主要用于左心室功能障碍（LVD）以及近期有心梗发作史，临床上出现了心衰症状的患者。临床试验显示，当与标准疗法联用时，患者的死亡风险降低了15%,因心衰引起的住院次数减低了23%。上述数据均针对相对危险性来说，目前尚无绝对性数据。Inspra为选择性醛固酮受体拮抗剂，能够优先与盐皮质激素结合，抑制醛固酮对心衰的病理生理学影响。当与标准疗法联用时，可改善LVD患者以及近期心梗发作后，有心衰症状的患者的生存率，减少住院率。Pharmacia/Pfizer的选择性醛固酮受体阻滞剂（SARAs）Inspra(依普利酮，eplerenone)在获得FDA批准后将会大获成功，日前本品已获得FDA许可。本品最大优点在于用于与其它抗高血压药合用的联合治疗，特别是在某些特定人群。作为单一疗法时，本品还在降低收缩压和舒张压方面显示与其它先导药物如依那普利、洛沙坦和氨氯地平同等的效力。它在降压方面可能比洛沙坦还更为有效。然而它的主要潜力是在联合疗法，特别是在某些特定人群如老年和非裔高血压病人。由于本品的终末器官保护作用比黄金疗法ACE抑制剂更为明显，它也可能考虑用于伴有左心室肥大的糖尿病病人。如果正在进行的EPHESUS研究能够取得预期结果，那么本品将会显示对高血压伴心力衰竭的病人有益。尽管本品有高钾血症的不良反应，但没有ACE抑制剂常见的面部潮红和咳嗽的不良反应。并且不象螺内酯（spironolactone， Aldactone）那样有雄激素样的不良反应，如阳萎、月经不调和男子乳房女性化。另外，高钾血症只发生在高剂量时，如果病人处于监控状态下或剂量经过认真地核对，这种不良反应应该不会成为大问题。Pfizer/Pharmacia将会竭力向医生们推荐本品，以使他们的视线从螺内酯转向本品，并忽视本品的高钾血症。凭Pfizer的市场实力和本品的第二种潜在适应症心衰，本品有望在几年后成为重磅炸弹级药物。研究者通过分析文献发现，在几种慢性病中，醛固酮引起的高血压、心衰等不良反应，使病情恶化。动物实验表明，依普利酮对高血压、心衰、心梗、肾脏疾病及动脉粥样硬化有一定治疗作用。临床研究表明，依普利酮可有效治疗高血压，一项评估依普利酮治疗心衰的研究正在进行。到目前为止，依普利酮的不良反应发生率略低于螺内酯。
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