湖南医药工业研究所

分子式：C27H40O3
分子量：412.605
CAS：112828-00-9
钙泊三醇是维生素D3体内活性代谢产物骨化三醇的类似物。钙泊三醇于1987年由丹麦利奥制药公司开发和生产，1991年3月在英国、丹麦和爱尔兰上市。1993年日本上市他骨化醇软膏，商品名为Daivonex，在中国市场的商品名为大力士软膏。银屑病在中国发病率大约0.8%，患者总人数近千万，这种疾病是由于表皮细胞的增生加速引起的，临床特征是形成红色，干燥，厚的鳞屑性斑块，可伴有炎症，感染、疼痛和烧灼感。有些银屑病患者伴有糖尿病、心脏病及肥胖，虽然激素制剂也有效，但不宜长期使用。而钙泊三醇乳膏的安全性已被证实，即使在敏感部位连续使用一年以上，也未见明显副作用。钙泊三醇通过结合角质形成细胞上的维生素D3受体，以调节细胞的异常增生，目前该剂型（3mg/g）为美国市场上唯一上市品种。由于这些药物不含任何激素，副作用非常小，因此在欧美各国钙泊三醇已成为治疗银屑病的一线药物。近年来的实验室研究和临床应用证明了它是一种新型有效的外用治疗银屑病的安全药物，具有良好的应用前景。
钙泊三醇等维生素D3类药物的生物活性是通过细胞核内维生素D受体发生作用。皮肤中的角朊细胞、皮肤附件细胞、成纤维细胞、朗格汉斯细胞、单核细胞、T淋巴细胞和已激活的B淋巴细胞等参与银屑病发病的细胞中均有维生素D受体。维生素D3类药物与受体结合，调整了细胞内的生物变化，抑制角朊细胞增生，增强其形态学及生物化学分化作用使细胞生长、繁殖按照正常的规律进行。同时，实验研究表明，维生素D3类药物能与皮肤炎症和免疫应答中细胞激肽途径相互作用并加以调节。银屑病是由免疫炎症介导，因角朊细胞过度增殖和分化不良引起的疾病。因此，钙泊三醇无疑是治疗银屑病的良药。许多临床经验表明，银屑病患者经钙泊三醇软膏外用治疗4周，痊愈或显著改善率约70％。钙泊三醇治疗银屑病的安全性也较高，仅少数患者搽药后可能有暂时性的局部刺激。本品一般不用于面部。长期使用钙泊三醇也是安全的，动物试验未见致畸作用，并不像细胞毒类或皮质固醇激素类免疫抑制剂，具有许多毒副作用。钙泊三醇软膏越来越受到广大医生和患者的青睐。随着对钙泊三醇治疗银屑病的机制更进一步的了解，维生素D类似物治疗银屑病的前景将愈加广阔。
【作用机制】钙泊三醇可能是通过与角质形成细胞内的核受体结合，调节角质形成细胞的增殖与分化，即抑制细胞增殖，促进细胞分化，对免疫系统具有明显的免疫抑制作用，通过调节角质形成细胞和淋巴细胞而影响细胞因子的产生和释放，对白介素-1(IL-1)和IL-6的分泌及IL诱导的T细胞增殖产生抑制。还对单核细胞产生的IL-2、IFN-α和IFN-r等淋巴因子产生抑制，并可选择性地抑制IL-1对T细胞的刺激功能，从而也抑制IL-2的产生。它还可以减少CD4+T细胞向CD8+T细胞转化。由于在单核细胞和已被激活的T及B淋巴细胞也有高亲和力的维生素D3受体，外用钙泊三醇后能调节单核／巨噬细胞的功能，抑制花生四烯酸从中性多形核粒细胞的释放和这些细胞的游走，使表皮和真皮炎症浸润减轻，中性粒细胞和淋巴细胞减少。确切机制尚待进一步深入研究。
【适应证】寻常型银屑病、脓疱型银屑病、毛发红糠疹、鱼鳞病、暂时性棘层松解性皮炎、白癜风等。
【给药方案】外用钙泊三醇的浓度为0.005％，即50μg／g，外涂，每日2次，外用钙泊三醇的安全性很高，药物经皮吸收率很低，且在体内快速代谢失活，其对钙的影响比维生素D3低99.09％～99.5％。
【临床报道】1、Yalcin等观察了21例(9例有白癜风家族史)对PUVA(补骨脂素和紫外线A照射)治疗无效的非节段性白癜风加用钙泊三醇作为辅助疗法的疗效。21例患者，男10例、女11例，平均37岁，平均皮损初发年龄为17岁，平均病期20年。方法：病人接受每周3次PUVA治疗，共60次，并外用0.005％钙泊三醇，每日2次，如遇照射当日，则在照射后外用，以免影响照射疗效。结果：2例分别在第27和第32次时因无效而拒绝治疗，故完成19例。平均UVA(长波紫外线)剂量为(228.9±95.76)J／cm2，平均每日用UVA(6.15±2.17)J／cm2。在第17次治疗时，50％的病人有程度不同的色素恢复，治疗结束时，15／21例(71.5％)有不同程度的色素恢复，6／15例(29％)病人获良效(色素恢复76％～100％)，在治疗的30次内，女病人和男病人的色素恢复率分别为64％和80％，但差别无统计意义，躯干、四肢、肢端皮损恢复分别达36％、58％和0％。不良反应轻且可耐受，5例(24％)在外用钙泊三醇处有轻中度瘙痒、刺激、红斑，8例有恶心，2例有呕吐，但未影响治疗。
2、Ermis等为了评价外用钙泊三醇是否增强PUVA治疗白癜风的疗效，进行了一项双盲、安慰剂对照的临床试验。病程和方法：共八组35例16岁以上，泛发性白癜风患者，平均病程(7.5±4.8)年(2～20年)，27例完成试验的患者中，Ⅱ型皮肤12例，Ⅲ型皮肤12例，Ⅳ型皮肤3例。每1例患者选择四肢或躯干对称分布，大小相似且无自愈倾向的皮损作为参照皮损，在PUVA治疗前1小时外用0.05mg／g钙泊三醇乳膏或安慰剂于左右皮损，进行随机左右对照。PUVA每周治疗2次，8-MOP剂量为0.5～0.6mg／kg，照光前2小时服用。患者每周随诊1次，记录达到“最初色素沉着(色素沉着达到25％)”和“完全色素沉着(色素沉着达75％～100％)”所需治疗次数和UVA累积剂量。结果：35例参与研究的患者中27例可评价疗效，女9例，男18例，年龄16～64岁，病程2～20年。钙泊三醇联合PUVA治疗的皮损达到最初色素沉着早于单纯应用PUVA治疗的皮损。22例(81％)钙泊三醇治疗皮损达到最初色素沉着，17例(63％)达到完全色素沉着，而安慰剂治疗皮损分别为2例(7％)和4例(15％)。大多数患者达到最初色素沉着在治疗后4～8周。不良反应为轻至中度的红斑、干燥、瘙痒。实验室指标无异常。